Aromasin

Überblick

Exemestan (Handelsname Aromasin) ist ein synthetisches, steroidales Aromatase-Inhibitor-Medikament, das zur Behandlung hormonabhängiger Brustkrebserkrankungen bei postmenopausalen Frauen eingesetzt wird. Es wirkt als irreversibler („suicide“) Hemmstoff des Enzyms Aromatase (CYP19A1) und führt dadurch zu einer deutlichen Reduktion der peripheren Östrogenproduktion. Klinisch wird Exemestan vor allem im adjuvanten Setting nach Ende einer Tamoxifentherapie sowie zur Behandlung fortgeschrittener, östrogenrezeptorpositiver (ER+) Mammakarzinome eingesetzt.

Wesentliches:

• Wirkstoffname: Exemestan
• Handelsname: Aromasin (u. a.)
• Hauptindikation: ER+ Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen
• Darreichungsform: orale Tabletten
• Typ: steroidaler, irreversibler Aromatase-Inhibitor

Chemische Eigenschaften

• Chemischer Name (IUPAC): 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (häufig angegeben als 6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion)
• Summenformel: C20H24O2
• Molekulargewicht: ca. 296,4 g·mol−1
• CAS-Nummer: 107868-30-4
• Strukturtyp: Steroidähnlicher Diterpenoidgerüst — strukturell verwandt mit Androstendionen; die 6-Methylen-Gruppe ist charakteristisch für die irreversible Hemmung der Aromatase
• Löslichkeit: schlecht wasserlöslich; lipophil
• Physikalische Eigenschaften: weißer bis praktisch weißer Feststoff

Tabelle: Wichtige chemische Kennwerte

Wirkmechanismus

Exemestan ist ein steroidales, irreversibles Inhibitor des Enzyms Aromatase (CYP19A1). Die Aromatase katalysiert die aromatisierende Umwandlung von C19-Androgenen (z. B. Androstendion, Testosteron) zu C18-Östrogenen (z. B. Estron, Estradiol) durch Entfernen einer Methylgruppe am C19-Atom und die Bildung eines aromatischen Rings.

Wesentliche Punkte zum Wirkmechanismus:

• Suicide-Inhibition: Exemestan bindet an das aktive Zentrum der Aromatase und wird dort enzymatisch modifiziert, wodurch es kovalent an das Enzym gebunden wird. Dieser kovalente Bindungsprozess führt zu einer irreversiblen Inaktivierung der betreffenden Enzymmoleküle.
• Folge: Verminderte periphere Synthese von Östrogenen, was zu deutlich erniedrigten Serumspiegeln von Estradiol und Estron führt. Bei postmenopausalen Frauen, die überwiegend periphere Aromatisierung zur Östrogenversorgung nutzen, resultiert dies in einer erheblichen antiöstrogenen Wirkung.
• Klinische Relevanz: Tumore, deren Wachstum östrogenabhängig ist (ER+), werden durch die Reduktion des hormonellen Stimulus gehemmt. Exemestan ist daher in dieser Tumoruntergruppe effektiv.

Pharmakodynamische Effekte:

• Reduktion des Estradiol-Spiegels um bis zu >80–90% im Serum bei therapeutischen Dosen
• Kein antagonistischer Effekt am Östrogenrezeptor; Wirkung beruht auf Entfernen des Liganden (Östrogen)

Medizinische Informationen

Indikationen:

• Adjuvante Behandlung von Hormonrezeptor-positivem (ER+/PR+) Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen, typischerweise nach 2–3 Jahren Tamoxifen oder nach Abschluss einer initialen adjuvanten Therapie.
• Behandlung fortgeschrittener oder metastasierender ER+ Mammakarzinome bei postmenopausalen Frauen, häufig nach Versagen oder Intoleranz gegenüber Tamoxifen.

Dosierung und Anwendung:

• Standarddosis: 25 mg oral, einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.
• Dauer: Abhängig vom klinischen Setting; in der adjuvanten Therapie typischerweise über mehrere Jahre gemäß onkologischen Leitlinien (z. B. insgesamt 5–10 Jahre anti-hormonelle Therapie inklusive Sequenzen).
• Anwendungshinweise: Tabletten mit Flüssigkeit schlucken; keine spezielle Nahrungsmittelrestriktion.

Pharmakokinetik:

• Aufnahme: Gute orale Absorption; Lipophilie fördert die Resorption.
• Verteilung: Weit verteilbar; hohe Bindung an Plasmaproteine (Albumin).
• Metabolismus: Hepatisch metabolisiert, teils durch CYP-Enzyme (u. a. CYP3A4) und durch nicht-CYP-abhängige Wege; aktiven Metaboliten (z. B. 17-Hydroexemestan) können eine Rolle spielen, jedoch ist die klinische Bedeutung geringer als beim Mutterstoff.
• Eliminationshalbwertszeit: mittlere Halbwertszeiten wurden in Studien mit ca. 24 Stunden angegeben, was die einmal tägliche Gabe unterstützt.
• Ausscheidung: Überwiegend renal und biliär/fäkal.

Kontraindikationen und Sondergruppen:

• Schwangerschaft und Stillzeit: Gegenanzeigen — aufgrund des östrogenhemmenden Wirkmechanismus teratogenes/embryotoxisches Risiko.
• Prämenopausale Frauen: In der Regel kontraindiziert zur Monotherapie, da bei prämenopausalen Frauen die ovarielle Östrogenproduktion durch negative Rückkopplung erhalten bleibt; Kombination mit Ovarialfunktion-Suppression kann jedoch in bestimmten Situationen erwogen werden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Exemestan oder einen der Hilfsstoffe.

Klinische Wirksamkeit:

• Mehrere randomisierte Studien zeigen, dass Exemestan als Teil einer sequenziellen adjuvanten Hormontherapie (z. B. Tamoxifen gefolgt von Exemestan) Rezidivraten senken und das krankheitsfreie Überleben verbessern kann.
• In metastasierten Fällen kann Exemestan Tumorprogression verlangsamen und Symptome lindern.

Überwachung:

• Klinische Kontrolle (Symptome; Nebenwirkungen)
• Knochendichte-Messungen (DXA), vor Therapiebeginn und periodisch während der Therapie
• Lipidprofil überwachen (erhöhtes Risiko für Hypercholesterinämie)
• Bei Leberfunktionseinschränkung: Vorsicht und Monitoring

Sicherheitsprofil

Häufige Nebenwirkungen:

• Vasomotorische Symptome: Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche
• Muskel- und Gelenkbeschwerden: Arthralgien, Myalgien (häufiger bei Aromatase-Inhibitoren)
• Knochengesundheit: Verlust an Knochenmineraldichte (BMD) und erhöhtes Frakturrisiko mit Langzeittherapie
• Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein
• Verdauungsbeschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Appetitveränderungen
• Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Weniger häufig / schwerwiegende Nebenwirkungen:

• Kardiovaskuläre: Möglichkeit einer Erhöhung des LDL-Cholesterins und Gesamtcholesterins; potenziell erhöhtes Risiko für arterielle Ereignisse bei vorbestehenden Risikofaktoren
• Lebertoxizität: Seltene Fälle von signifikanten Leberfunktionsstörungen; Leberwerte überwachen bei klinischer Indikation
• Allergische Reaktionen: Hautausschlag, selten pruriginöse Reaktionen

Spezielle Sicherheitsaspekte:

• Knochenmonitoring: Da Aromatase-Inhibitoren die Östrogenspiegel stark reduzieren — und Östrogene für die Knochengesundheit schützend sind — ist die Überwachung der Knochendichte essenziell. Prävention von Osteoporose umfasst Kalzium- und Vitamin-D-Supplementation, Lifestyle-Modifikationen (Gewichtsbelastung, Raucherentwöhnung) und, falls indiziert, antiresorptive Therapie (Bisphosphonate, Denosumab).
• Kombination mit Östrogenen: Gleichzeitig verabreichte östrogene Substitutionstherapien (z. B. Hormonersatztherapie) antagonisieren die Wirkung von Exemestan und sind kontraindiziert.
• Interaktionen: Potenzielle Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Exemestan reduzieren; starke CYP3A4-Inhibitoren könnten theoretisch die Exposition erhöhen. Klinische Relevanz variiert; Vorsicht geboten und ggf. Überwachung erforderlich.

Management von Nebenwirkungen:

• Vasomotorische Symptome: Symptomatische Behandlung, ggf. Auswahl alternativer antineoplastischer Strategien.
• Arthralgien/Myalgien: Analgetika, physikalische Therapie, Bewegungstherapie; ggf. Wechsel der antihormonellen Therapie bei schwerer Belastung.
• Osteoporose-Prävention und -Therapie wie oben beschrieben.
• Anpassung oder Abbruch: Abhängig von Schweregrad und Risiko-Nutzen-Abwägung; interdisziplinäre Entscheidungsfindung (Onkologe, Endokrinologe, Hausarzt).

Rechtsstatus

• Zulassung: Exemestan (Aromasin) wurde von großen Arzneimittelbehörden wie der US Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Behandlung von hormonabhängigem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen zugelassen.
• Verschreibungsstatus: Rezeptpflichtig; darf nur unter ärztlicher Aufsicht verordnet werden.
• Patent- und Marktsituation: Nach Ablauf der ursprünglichen Patente sind generische Exemestan-Präparate in vielen Regionen verfügbar; Handelsname Aromasin wird weiterhin als Marke geführt.
• Therapeutische Leitlinien: Empfohlen in entsprechenden onkologischen Leitlinien (z. B. nationale Brustkrebsleitlinien, ESMO, ASCO) als Teil der adjuvanten oder palliativen antihormonellen Therapie für postmenopausale Patientinnen mit ER+ Mammakarzinom.

Rechtliche und dopingbezogene Aspekte:

• Sport/Doping: Aromatase-Inhibitoren werden gelegentlich missbräuchlich im Hochleistungssport verwendet, um das Verhältnis von Testosteron zu Östrogen oder die indirekte Testosteronsynthese zu beeinflussen. Viele Sportverbände überwachen ihre Verwendung; Exemestan kann in dopingrelevanten Kontexten untersagt sein.

Schlussbemerkungen

Exemestan (Aromasin) ist ein etabliertes Arzneimittel in der onkologischen Endokrintherapie postmenopausaler Frauen mit östrogenabhängigem Mammakarzinom. Als steroidaler, irreversibler Aromatase-Inhibitor reduziert es effektiv die periphere Östrogenproduktion und hat in klinischen Studien sowohl im adjuvanten als auch im metastasierten Setting positive Effekte auf Tumorkontrolle und krankheitsfreies Überleben gezeigt. Bei der Anwendung sind die Auswirkungen auf die Knochengesundheit, mögliche metabolische Veränderungen und typische Nebenwirkungen wie vasomotorische Beschwerden und Gelenkschmerzen zu berücksichtigen. Exemestan ist verschreibungspflichtig und sollte im Rahmen interdisziplinärer, leitlinienbasierter onkologischer Versorgung eingesetzt werden.